Apja, Szakasits Ferenc bőrdíszműves 1901-ben meghalt, anyja Goreg Mária mosásból tartotta el félárván maradt három fiát. Bátyja, Szakasits Antal 1945–1949 között az Iparügyi Minisztérium politikai államtitkára volt, 1950–1956 között koholt vádak alapján bebörtönözték.
A hat elemi elvégzése után Eckmeyer Frigyes faszobrász mellé szegődött inasnak. Mestere azonban 1902-ben tönkrement, így kőfaragótanoncnak állt. 1903. májusban belépett a szocialista ifjúmunkások Szabadság Munkásképző Egyletébe, segédlevele 1907-es megszerzésekor az MSZDP-be és a Magyarországi Építőmunkások Országos Szövetségébe (MÉMOSZ). 1908 végén beválasztották a MÉMOSZ vezetőségébe, az Építőmunkások című szaklap újságírója, 1910-ben Gárdos Sándorral együtt szerkesztője lett. 1908-tól egyúttal az MSZDP angyalföldi szervezetének titkára, 1910-től a párt fővárosi végrehajtó bizottsági tagja volt, s függetlenített funkcionáriusként a Bokányi Dezső vezette budapesti kerületi munkásbiztosító-pénztárnál kapott tisztviselői állást. 1910-től a Népszava külső munkatársaként rendszeresen jelentek meg cikkei, versei és novellái a lapban.
Az első világháború kitörése után behívták katonának, de sikerült elérnie, hogy mint lapszerkesztő és szakszervezeti funkcionárius hátországi szolgálatot teljesítsen a 32. gyalogezrednél Cinkotán. 1917-ben pártutasításra bekapcsolódott a közlekedési dolgozók szervezkedésébe, az októberben megalakult Villamos- és Helyiérdekű Vasúti Alkalmazottak Szövetsége ügyvezető titkára lett, s megbízták A Villamoscímű szakszervezeti lap szerkesztésével. Az 1918. júniusi általános sztrájk után letartóztatták, majd egy büntetőszázaddal Linzbe vitték, ahonnan sikerült visszakerülnie Cinkotára, majd a pártvezetőség kijárta felmentését.
1918 novemberében megválasztották a budapesti munkástanács tagjává. Ugyanabban a hónapban Szamuely Tibor és Rabinovits József tárgyaltak vele, hogy vegyen részt a Kommunisták Magyarországi Pártja megalakításában, amit azonban elutasított. 1918. decemberben szerkesztőségi titkárként a Népszava belső munkatársa lett, 1919 áprilisától gyakorlatilag egyedül irányította a lap kiadását. A Tanácsköztársaság idején 1919. áprilistól a Budapest VII. kerületi, majd a Budapesti Központi Forradalmi Munkás- és Katonatanács tagja és jegyzője volt. Júniustól a Belügyi Népbiztosság közigazgatási osztályát vezette, küldöttként részt vett a Tanácsok Országos Gyűlésén, ahol megválasztották a Szövetséges Központi Intézőbizottság tagjává.
A kommün bukása (1919. augusztus 1.) után egy ideig bujkált, majd ismét a Népszava szerkesztőségében dolgozott, az irodalmi rovatot vezette, valamint az Építőmunkások és A Villamos című lapok további szerkesztését is elvállalta. 1920 és 1922 között több alkalommal letartóztatták, 1922. december 14-én nemzetgyalázás vádjával két év börtönre ítélték, amelyből egyet le is töltött. 1922 és 1935 között Pest megyében, Szegeden és a fővárosban az MSZDP jelöltjeként elindult a képviselő-választásokon, de nem szerzett mandátumot. 1925- ben az MSZDP XXIII. kongresszusán beválasztották a párt vezetőségébe, 1927. februártól 1928. augusztusig a központi párttitkárság ügyvezető titkáraként működött. 1925-től három évig a MÉMOSZ alelnöke, azután 1938-ig elnöke volt.
1931-től 1948-ig megszakítás nélkül tagja volt a szociáldemokrata párt vezetőségének.
1938. december végén a zsidótörvények miatt lemondott Büchler József helyett megbízták a főtitkári poszt ellátásával, a XXXII. kongresszuson (1939. január 29.) pedig főtitkárrá választották, ugyanakkor döntöttek arról, hogy a párt neve a „Magyarországi” szó elhagyásával Szociáldemokrata Párt legyen. 1939. júliusban előbb ideiglenesen, majd 1940 januárjától véglegesen átvette a Népszava főszerkesztői tisztét. A lap hasábjain a függetlenségi gondolatot népszerűsítette, biztosította a Népszava 1941-es karácsonyi – népfrontos összefogást hirdető – számának megjelenését. 1942 elején tagja lett az antifasiszta függetlenségi mozgalom első legális szervezetének, a Magyar Történelmi Emlékbizottságnak. 1942 júniusában a pártválasztmány többsége elítélte az illegális kommunista párttal való kapcsolattartásra irányuló kezdeményezéseit, augusztus elején pedig felmentették főtitkári tiszte alól, helyét Szeder Ferenc foglalta el, ugyanakkor továbbra is ő maradt a *Népszava *főszerkesztője. Az ország német megszállása (1944. március 19.) napján illegalitásba vonult. 1944. májusban részt vett a Magyar Front megszervezésében, júliusban ő lett a front intéző bizottságának elnöke. 1944. október 10-én Kállai Gyulával, a kommunista párt megbízottjával az SZDP nevében aláírta a két munkáspárt háború utáni együttműködéséről szóló megállapodást. A Magyar Front képviselőjeként október 11-én a kisgazda Tildy Zoltánnal együtt fogadta Horthy Miklós kormányzó, akinek átadták a front memorandumát, tényleges együttműködés azonban az október 15-i kiugrási kísérlet sikertelensége miatt nem jött létre.
A főváros ostromát Budán vészelte át, február 13-án kapcsolódott be a párt ideiglenes intéző
bizottsága tevékenységébe. 1945. február 18-án átvette az újra Budapesten kiadott Népszava főszerkesztői posztját (a lap 1945. január 26-tól Debrecenben jelent meg), másnap ismét a párt főtitkárává választották. Pártközi értekezlet döntése alapján 1945. március 28-tól a Budapesti Nemzeti Bizottság elnöke, az Országos Nemzeti Bizottság társelnöke (utóbbinak 1947-től ügyvezető elnöke), májustól egyúttal a budapesti törvényhatósági bizottság elnöke volt. 1945. áprilisban az Ideiglenes Nemzetgyűlés tagjává választották, s 1949-ig minden választáson parlamenti mandátumhoz jutott. 1945. szeptembertől decemberig az államfői jogok egy részét gyakorló Nemzeti Főtanács póttagja, szintén 1945. szeptembertől 1947 nyaráig a törvényhozás politikai bizottságának tagja is volt. 1945. november és 1948. augusztus között miniszterelnök-helyettesi feladatokat ellátó államminiszterként az SZDP-t képviselte a koalíciós kormányokban, 1948. februártól augusztusig az emigrációba kényszerült Bán Antal helyett a pártközi alkuk nyomán a szociáldemokratáknak jutó iparügyi tárca vezetését is ellátta.
A kommunista párttal való szoros, de a másik önállóságát tiszteletben tartó együttműködésre törekedett (lásd az 1946. márciusban megalakított Baloldali Blokkot), ugyanakkor hagyta, hogy elsodorják az események. 1948 elején hallgatólagosan közreműködött a két munkáspárt „egyesülésének” előkészítésében: támogatta a távollétében befejezett egyesítési tárgyalásokat, elfogadta a szociáldemokrácia szuverenitásának megőrzése mellett kiálló vezetők eltávolítását a pártból. A kényszerfúzió nyomán létrejött Magyar Dolgozók Pártjában 1948. június 15-én a hatáskör nélküli elnöki posztot kapta meg, emellett tagja lett a Központi Vezetőségnek, a Politikai Bizottságnak, a Titkárságnak és a Szervező Bizottságnak. 1948. augusztus 3-án a lemondatott Tildy Zoltán utódaként köztársasági elnökké választották. 1949. augusztus 23-tól az új, szovjet típusú alkotmány értelmében felállított kollektív államfői testület, a Magyar Népköztársaság Elnöki Tanácsának az elnöke lett, amellyel semmilyen politikai hatalom nem párosult. (Egyúttal elfoglalhatta parlamenti képviselői helyét is, amelytől 1948. augusztusban megvált.)
1950-re a koncepciós perek a volt szociáldemokratákat is elérték: április 24-én Szakasitsot Rákosi Mátyás villájába hívatta, ott tartóztatta le az Államvédelmi Hatóság. 1950. november 24-én a Budapesti Büntető Törvényszék koholt vádak alapján (háborús bűntett, a demokratikus államrend megdöntésére irányuló szervezkedés vezetése és folytatólagosan elkövetett hűtlenség) életfogytiglani fegyházbüntetésre ítélte, amelyet december 11-én a Legfelsőbb Bíróság is megerősített. Családtagjait szintén bebörtönözték, illetve kitelepítették.
1956. március 29-én – büntetése félbeszakításával – szabadlábra helyezték, június 27- én a perújítási tárgyaláson minden vádpont alól felmentették. Az 1956-os forradalom alatt passzív maradt. A szociáldemokrata párt újjászervezői korábbi politikai szerepe miatt nem keresték vele a kapcsolatot. Az 1956. novemberben hatalomra jutó Kádár-féle vezetés demonstratív célokkal bevonta a politika alsóbb köreibe: 1957-től élete végéig a Hazafias Népfront Országos Tanácsa tagja, 1958. novembertől újra országgyűlési képviselő és az Elnöki Tanács tagja, 1959. decembertől a Magyar Szocialista Munkáspárt Központi Bizottsága tagja volt. Emellett megválasztották a Magyar Újságírók Országos Szövetsége elnökének. 1963-ig ellátta a Magyarok Világszövetsége elnöki tisztét, 1960-ban pedig a Magyar–Szovjet Baráti Társaság Elnökségének is tagja lett.